I denne artikkelen vil du lære om dopamin delvis agonisme. Denne effekten illustreres best av Abilify (aripiprazole) og Rexulti (brexipiprazole). Disse andre generasjons antipsykotiske / atypiske nevroleptika skiller seg fra alle de andre atypiske antipsykotika på grunn av en annen virkningsmekanisme.
Hvordan er aripiprazol annerledes?
Flertallet av andregenerasjons (atypiske) antipsykotika blokkerer D-2 (dopamin-2) reseptorer, men blokkerer også vanligvis like mye 5HT-2a (serotonin-2a) reseptorer). Andregenerasjons antipsykotika som risperidon, ziprasidon og paliperidon er alle potente antagonister av dopamin D2-reseptorer mens clozapin og quetiapin er svake D2-antagonister.
Avhengig av endogene dopaminnivåer og signalstatus, kan aripiprazol fungere som en full antagonist, en moderat antagonist eller en delvis agonist ved dopamin D2-reseptorer (D2R), i samsvar med påstått partisk ligandfarmakologi.
Effekten av aripiprazol kan hovedsakelig tilskrives denne kombinasjonen av delvis agonisme / antagonisme ved D2R og serotonin 5-HT1A-reseptorer, sammen med antagonisme mot serotonin 5-HT2A-reseptorer.
Hvorfor klassifiseres aripiprazol som et atypisk?
Årsaken er aripiprazole’s klinisk handling: risikoen for visse nevrologiske bivirkninger som episoder med akutt muskelstivhet (dystoni) eller ufrivillige unormale bevegelsesforstyrrelser (dyskinesi) er lav, noe som gir den utmerkelsen som en atypisk; i motsetning til antipsykotika med høy risiko for denne typen bivirkninger, som er klassifisert som typiske.
Aripiprazole er en dopaminpartiell agonist i motsetning til en dopaminantagonist eller -blokker som de fleste første generasjons antipsykotika.
Dopaminantagonisme
Dopamin er en av nevrotransmitterne som finnes på nivået av det synaptiske rommet, mellomrom mellom nevroner. Dopamin frigjøres i det synaptiske rommet fra vesikler som ligger i det pre-synaptiske nevronet, og binder seg deretter til dopaminreseptorer på nivået med det postsynaptiske nevronet. Tenk på dette som en nøkkel og lås type effekt der dopaminreseptorer er låser som åpnes når dopamin “nøkkel” kommer inn i låsen.
En av hypotesene om schizofreni er at det i visse deler av hjernen er for mye dopamin i synapsen. De positive symptomene på schizofreni antas å være et resultat av at alle disse "ekstra" dopaminmolekylene binder seg til dopaminreseptorer.
Dopaminantagonister binder seg til dopaminreseptorene, og blokkerer dermed dopaminbinding. Og uten riktig nøkkel, dvs. dopamin, åpnes ikke låsen; Med andre ord, da dopaminoverskuddsproblemet blir rettet på synapsnivået, er det ingen dårlige effekter (positive symptomer) som følge av det.
Problemet er imidlertid at dopaminblokkaden oppstår over hele hjernen mens dopaminoverskuddet i schizofreni er begrenset til bestemte deler av hjernen. Videre, i schizofreni, mens noen deler av hjernen er utsatt for dopaminoverskudd, opplever andre deler faktisk et dopaminunderskudd.
Dopaminantagonister blokkerer ikke bare reseptorer på steder der det er for mye av det, men også på steder der det ikke er nok dopamin.
Dette er grunnen til at disse medisinene, selv om de er effektive for positive symptomer på grunn av blokkering av reseptorer i hjerneområder som har for mye dopamin, også har en tendens til å øke negative symptomer, kognitive problemer, samt risikoen for parkinsonisme hos pasienter som tar dem, på grunn av blokkering av dopamin i hjerneområder der det er for lite dopamin. En potensiell løsning på dette problemet er å bruke delvise agonister.
Dopamin delvise agonister
En dopamin-delvis agonist er et molekyl som binder seg til reseptoren og delvis aktiverer den. Tenk på det som en nøkkel som passer inn i låsen, slik at døren kan vri seg, men ikke helt åpen.
Effekten av en dopamin-delvis agonist er mindre enn den fulle effekten av dopamin, men mer enn en fullstendig mangel på effekt, som er hva som skjer når en reseptor er fullstendig blokkert. Med andre ord en delvis effekt.
Denne delvise effekten betyr at når det er for mye dopamin rundt aripiprazol (en dopaminpartiell agonist) ved å ta dopaminplassen på reseptorene og bare aktivere dem, faktisk vil ta ned effekten av overflødig dopamin.
Det betyr også at i situasjoner der det er for lite dopamin til å aktivere alle tilgjengelige reseptorer, vil aripiprazol faktisk binde seg til ledige reseptorer, og effekten, selv om den bare er delvis, blir nå lagt til dopamineffekten i synapsen for en netto økning på den dopaminerge effekten av en dopaminberøvet synaps.
For å oppsummere fungerer aripiprazol, som en dopaminpartiell agonist, som en modulator av dopamineffekter. Når det er tilstede, reduserer det effekten av både dopaminoverskudd (ved å redusere dopaminvirkningen når det er for mye av det) og underskuddet (ved å øke dopaminvirkningen når det er for lite av det).
